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  Reumatol Clin. 2011; 7(4) :217–219 www.reumatologiaclinica.org Editorial Gota: pasado, presente y futuro Gout: past, present, and future Fernando Pérez Ruiz Servicio de Reumatología, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, Espa˜na Pasado La gota ha sido una enfermedad paradigmática en cuanto a lapercepción del alto grado de conocimiento académico que poseía-mos de ella. Sin embargo, cuando se han realizado revisionessistemáticas de la evidencia, hemos encontrado que las lagunasde conocimiento eran extensas y que el empirismo ha guiado lapráctica clínica en gran medida 1 .Varios ejemplos pueden ilustrar esta afirmación. En cuanto afisiopatología, carecíamos de conocimiento sobre los transporta-dores renales de urato, teniendo en cuenta que la mayor partede los pacientes con gota mostraban una inadecuada excreciónrenaldeácidoúrico,bienprimaria,biensecundaria.Desconocíamoslos principales mediadores de la inflamación, tanto aguda comocrónica, en las artritis cristalinas. Sólo conocíamos el mecanismofarmacodinámico del allopurinol, aunque se intuía desde hace 50a˜nos que los uricosúricos interactuaban con algún transportadorrenal,peroparadójicamenteseafirmabaquelosdiuréticosinducíanhiperuricemia por contracción del volumen circulante y reduccióndel filtrado glomerular o del flujo tubular.Enloreferentealdiagnóstico,lavariabilidadenlaconcordanciaentre observadores y laboratorios llegaba a hacer cuestionar queel diagnóstico basado en la observación de cristales en muestrasbiológicas pudiese considerarse como  « patrón oro » .Disponíamosdeescasosensayosclínicosbiendise˜nadosparalosantiinflamatoriosnoesteroideos(AINE)yningúnensayocompara-tivoconcorticosteroidesenpacientesconepisodiosdeinflamaciónaguda. Desconocíamos con qué fármacos y en qué dosis se con-seguía una profilaxis óptima e incluso cuánto debía mantenerse.La profilaxis con AINE era absolutamente empírica, ya que nose disponía de estudios que avalaran su eficacia y seguridad. Lacuantificación del depósito de urato se basaba en la presencia dealteraciones en radiografías simples y en la presencia de nódulossubcutáneos compatibles con tofos en la exploración física.El tratamiento de la hiperuricemia no salía mejor parado: hastael a˜no 1999 no se publica el primer ensayo aleatorizado conallopurinol 2 , carecíamos de información sobre la eficacia del allo-purinol con dosis elevadas, salvo por escasos estudios abiertos y, Correo electrónico:  fernando.perezruiz@osakidetza.net de ellos, muy pocos comparativos 3 . Los uricosúricos eran fárma-cosescasamenteempleados,conunsupuestoaltoriesgodeinducirlitiasis renal y recomendándose de forma absolutamente empíricaque todos los pacientes debieran tomar alcalinos para conseguirpH urinario superior a 6. Además, en todos los libros de texto yrevisionesselesdemonizabapornosersupuestamenteeficacesenpacientes con insuficiencia renal leve a moderada.Por último, en cuanto a medidas de desenlace, desconocíamossi un ataque de gota autorreferido por el paciente era fiable, no sehabía validado ningún método físico o de imagen para medir lostofos y había discordancia entre los expertos en fijar un punto decortedeuricemiacomodianaparaeltratamientohipouricemiante. Presente En los últimos 10 a˜nos, el crecimiento en el conocimiento dela gota, tomando como referencia el número de publicaciones ycomunicacionesenEULARyACR,hasidoexponencial,sibientoda-vía hay quien piensa que aquellos dedicados a este campo somosuna « especieenextinción » formadaporun « grupoenvejecidocuyointerésesmarginalaldelamayoríadelosreumatólogos » 4 .Losestu-dios epidemiológicos recientes han permitido identificar aquellosfactores relacionados con la incidencia y la mayor prevalencia degota en la última década, así como establecer una asociación entrela gota, no sólo la hiperuricemia, y el riesgo cardiovascular 5 .La identificación de los principales transportadores de uratotubulares, como hURAT1 y Glut9 6 , ha permitido no sólo conocermejor los mecanismos que inducen uricemia, sino una mejor com-prensión de la farmacodinámica de los fármacos uricosúricos ydisponer de dianas para futuras actuaciones farmacológicas. La víadel inflamasoma NALP3 y la producción de IL-1 parecen ser cru-ciales como mediadores tanto de la inflamación aguda como dela crónica, inducida por microcristales 7 , lo que supone una nuevadiana terapéutica especialmente interesante para el tratamientode pacientes con depósito extenso de cristales de urato, bien comoprofilaxis, bien para el control de la inflamación crónica.El diagnóstico basado en la visualización e identificación decristales de urato mediante microscopia óptica se ha convertido,afortunadamente, en recomendación tanto para el diagnóstico enla práctica clínica 8 como para la inclusión de pacientes en ensa-yos clínicos en gota crónica 9 . La concordancia en el diagnóstico y 1699-258X/$ – see front matter © 2010 Elsevier Espa˜na, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.reuma.2010.09.002 Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 14/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 14/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.  218  F. Pérez Ruiz / Reumatol Clin. 2011; 7(4) :217–219 la identificación ha mostrado ser excelente tras un entrenamientoy una estandarización adecuadas del procedimiento 10 .El desarrollo del grupo de estudio de gota dentro de OMERACTha permitido validar diversas medidas de desenlace que, si bienestán dise˜nadas primariamente para su empleo en los ensayos clí-nicos, pueden tener cierta aplicabilidad extrínseca en la prácticaclínica, como son la uricemia y la medición de tofos subcutáneoscon calibrador y los articulares mediante técnicas de imagen 11 . Unestudiodelosepisodiosdeinflamaciónagudaenpacientescongota—con diagnóstico de certeza— que el ataque agudo autorreferidoporpacientecrónicoasociadoaunaescalaanalógicavisualdedolores tan fiable como la evaluación clínica de un experto.Disponemosdelosprimerosensayosdobleciego,enmascaradosyparalelosdise˜nadosespecíficamenteparagotacomparandoindo-metacina con los nuevos fármacos AINE (etoricoxib, lumiracoxib,celecoxib), el primer ensayo comparando dosis  « bajas »  de colchi-cina, con dosis  « al uso » , así como el primer ensayo comparandoAINE con glucocorticodes.Losensayosparaeldesarrolloclínicodelfebuxostathanpermi-tidoorientareltiempodeprofilaxis,almenos6mesesenpacientessin tofos, al menos un a˜no en pacientes con tofos: cuando la profi-laxis se mantenía 6 meses, menos del 5% de los pacientes sin tofosmostraban episodios agudos de inflamación al a˜no, mientras queel 30% de los pacientes con tofos sufrían aún episodios agudos deinflamación.Sinembargo,aúnnoconocemoslaeficaciayseguridadde los AINE en la profilaxis ni la dosis mínima de colchicina que sedebe prescribir para conseguir una profilaxis eficaz.Se ha autorizado un nuevo fármaco por la EMA y la FDA para eltratamientodelahiperuricemiaenpacientescongota(febuxostat)y recientemente se ha aprobado la pegloticasa por la FDA. Asi-mismo, se ha avanzado en métodos para la clasificación, selección,evaluaciónderiesgodelitiasisymonitorizacióndeltratamientodepacientes con fármacos uricosúricos 12 .Sin embargo, no todo son buenas nuevas. La variabilidad enel manejo de la gota es grande, especialmente en lo referente aldiagnóstico y al control de la uricemia a largo plazo 13 . Tenemosevidencia suficiente para afirmar que la rapidez con que se redu-cen los depósitos de cristales de urato se halla en relación inversaa los niveles de uricemia durante el tratamiento 14 . Tenemos aúncarencias importantes de información en cuanto a la prescripción,manejo y seguridad de los fármacos actualmente disponibles.No disponenos de ficha técnica de la benzbromarona, la de lacolchicina de enero de 2011 es tan restrictiva que probablementedeje de emplearse salvo para la profilaxis, y la del alopurinol es, almenos para mí, cuando menos imprecisa.Laúnicainformacióndisponiblesobrebenzbromaronaeslanotade la AEM de 2004 referente a la restricción a su empleo y la sus-pensióndelacomercializacióndelasespecialidadesqueconteníanallopurinol y benzobromarona en combinación. En ella se aceptala indicación para el tratamiento de la hiperuricemia asintomáticaenpacientesconinsuficienciarenal,peroserestringesuempleoenpacientescongotaaaquelloscongotagrave(poliarticularotofácea)yefectosadversosoineficaciaconallopurinol,sinhacermenciónala posibilidad de empleo combinado de benzobromarona con allo-purinol.Llamapoderosamentelaatenciónqueanteelfracasoconeltratamientoconallopurinol,yhastaqueelfebuxostatestédisponi-ble, se puede prescribir benzobromarona a cualquier paciente congota (e hiperuricemia) e insuficiencia renal, pero no a un pacientecongotamonoarticularuoligoarticularosintofosyquetengafun-ción renal normal. Esta situación nos llevaría a recomendar a esteúltimopaciente:¡vuelvaUd.ma˜nana:desarrolletofosogotapoliar-ticular y entonces tendré,  lex artis,  una indicación para tratarle conbenzobromarona!Uncasoaparteeselallopurinol.Carecemosdeestudiosdesegui-mientoalargoplazocondosismayoresde300mg/díaparaevaluarsu seguridad. Hay escasas series abiertas y ¡un único ensayo en elque 13 pacientes fueron expuestos a dosis de 600mg durante 2meses! Aunque se recomienda corregir las dosis dependiendo delgrado de función renal, las recomendaciones al uso son probable-mente conservadoras y conducen a una insuficiente corrección dela uricemia en un importante número de pacientes. La ficha téc-nicadelallopurinolenEspa˜na 15 esilustrativa:elrangodelasdosisaprobadasvaríaentre « 2y10mg/kgdepesocorporal/día » — ¿ hasta1.000mgenpacientescon100kgdepeso?— « o100a200mg/díaenalteraciones leves ( ¿ ?), 300 a 600mg/día en alteraciones modera-das ( ¿ ?) o 700 a 900mg/día en alteraciones graves ( ¿ ?) » , sin que sedefinaeltipodealteración(litiasisrenal,síndromedeLesch-Nyhan,gota, síndrome de lisis tumoral, etc.) ni gravedad ( ¿ es la gota unaenfermedad grave comparada con el síndrome de Lesch-Nyhan oel síndrome de lisis tumoral?)Abundando en la desinformación, en los pacientes con insufi-ciencia renal se recomienda iniciar la prescripción con dosis de100mg/día (curiosamente la dosis máxima recomendada en lamisma ficha técnica en el caso de un paciente con insuficienciarenal severa) pero se resalta que  « no se deben establecer pautasposológicas basadas en el aclaramiento de creatinina debido a laimprecisión de los valores bajos de aclaramiento » 15 , cuando lasestimaciones con MDRD o Cockroft son más precisas en pacientescon insuficiencia renal que en pacientes con función renal nor-mal y se emplean habitualmente en la práctica clínica diaria paracorregir las dosis de fármacos a prescribir en pacientes con insu-ficiencia renal. Para nuestro consuelo, se recomienda que  « si sedispone de instalaciones, se deberán controlar las concentracionesplasmáticas de oxipurinol, y la dosis se ajustará para mantener losniveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100  mol/l (15,5microgramos/ml) » 15 . Si alguien dispone de dichas instalaciones enpráctica clínica, enhorabuena. Futuro Desde el punto de vista epidemiológico, dilucidar si la gota ensí o si diversas variables (cantidad de depósito, severidad clínica,inflamación subclínica, etc.) se asocian a un mayor riesgo vascu-lar y si este riesgo puede ser modificado mediante un diagnósticoy un tratamiento precoces de la uricemia y la inflamación, mar-cará un antes y un después desde la perspectiva de considerar lagotacomounaentidadnosológica « respetable » paralaReumatolo-gía. Estudios sobre el impacto de una correcta implementación demedidasterapéuticasenlacalidaddevidarelacionadaconlasalud(HRQoL) permitirán demostrar asimismo que tratar y seguir ade-cuadamentealospacientescongotaespercibidocomobeneficiosopor el paciente.Asimismo, debe evaluarse el impacto de las actuaciones sobrevariables epidemiológicamente asociadas al desarrollo de gota altratamiento de los pacientes con gota y en cuya implementaciónse insiste sobre la base de que se asocian a un riesgo estadísticode desarrollar gota, no desde estudios de intervención que apoyenla eficacia, la efectividad sería aún más difícil, de dichas medidasen pacientes con gota. La  « tolerabilidad »  por los pacientes a largoplazodeciertasactitudesaltamenterestrictivasnoparecequevayaser,apriori,altayseríadeseabletenerdatosclínicosquemuestrenel beneficio real para los pacientes de restricciones más allá de lorazonablemente recomendable como medidas de salud general.El desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a IL-1 permi-tirá bloquear la inflamación crónica en pacientes con gota grave einflamacióncrónicapersistenteoconepisodiosreiteradosdeinfla-mación aguda. Los pacientes con alto riesgo vascular son, en miopinión, candidatos ideales para probar con estos fármacos si lainflamacióncrónicainducidaporcristalessuponeunplusderiesgovascular sobre el que intervenir. Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 14/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 14/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.  F. Pérez Ruiz / Reumatol Clin. 2011; 7(4) :217–219  219 Los nuevos fármacos reductores de la uricemia (febuxostat,pegloticasa), junto con nuevos fármacos en desarrollo, tanto inhi-bidoresenzimáticoscomouricosúricos,conensayosencursotantoenmonoterapiacomo,muyinteresantemente,encombinaciónconallopurinol y febuxostat, aportarán alternativas terapéuticas paraaquellos pacientes con insuficiente control de la uricemia.Losfármacosmásantiguosparaeltratamientodelagotaaguday la hiperuricemia merecen más investigación para optimizar sumanejocondatosprocedentesdeensayosocohortesquepermitanevaluar su eficacia y seguridad en situaciones extrapolables ala práctica clínica. Obviamente, este tipo de investigación estáprobablementedestinadaaserindependienteyrequerirálaimpli-cación de la Administración pública, las instituciones sanitarias,las sociedades científicas y, principalmente, de los reumatólogosclínicos tanto para su dise˜no como para su realización. La positivaactituddelaAdministraciónpúblicaconunarecienteconvocatoriadel ministerio de Sanidad para la investigación independiente esun primer paso.El desarrollo de guías de práctica clínica permitiría una opti-mización del manejo de la gota, ya que las recomendacionespublicadas en Europa, aunque son un excelente punto de partida,adolecen de indefinición en cuanto a manejo clínico específico,sin duda por la variabilidad en la disponibilidad, indicación, dosi-ficación y, por qué no, práctica clínica habitual, de los distintosfármacos en los diversos países de la Unión Europea a que seenfrentaron los expertos a la hora de emitir tales recomendacio-nes.Las nuevas técnicas de imagen, como la ecografía de alta reso-lución con Doppler color, la RNM de alta resolución y la TAC dedoble energía, permitirán evaluar y monitorizar de forma selec-tiva la extensión, severidad, inflamación articular y respuesta altratamiento en casos seleccionados.En conclusión, la gota es una enfermedad con un gran pasado,uninteresante,aunquecomplejo,presenteyunprometedorfuturoque depende, en gran medida, de nuestro respeto, interés y dedi-cación a ella. Conflicto de intereses Consultor para Menarini y Ardea. Ponente para Menarini yNovartis.  Agradecimientos Este artículo ha sido parcialmente financiado con una beca ala investigación de la Asociación de Reumatólogos del Hospital deCruces. Bibliografía 1. Schlesinger N, Schumacher HR. Gout: How much of what we do is evidencebased? En: Tugwell P, Shea B, editors.  Evidence-based rheumatology . London:BMJ Books; 2003. p. 65–95.2. Perez-RuizF,CalabozoM,Fernandez-LopezMJ,Herrero-BeitesAM,Ruiz-LuceaE, Garcia-Erauskin G, et al. Treatment of chronic gout in patients with renalfunction impairment. An open, randomized, actively controlled. J Clin Rheu-matol. 1999;5:49–55.3. Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, Herrero-Beites A, Garcia-ErauskinG, Ruiz-Lucea E. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronicgout. Ann Rheum Dis. 1998;57:545–9.4. Pritzker KPH. 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