Medicina humana

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  53  Resumen La prevalencia de malformaciones debidas a fármacos es bajapero también evitable. Esto hace necesario la información precisay actualizada sobre el potencial teratogénico de los fármacos yaque la prescripción de fármacos durante el embarazo es elevada.Se han desarrollado múltiples clasificaciones de fármacos enfunción de su riesgo teratogénico entre las cuales la más usada esla de la Food and Drug Administration en la que los fármacos sedividen en cinco grupos (A, B, C, D, X). Existen clasificacionessimilares desarrolladas en otros países (Australia, Suecia o Alema-nia). Otras clasificaciones de fármacos aluden a la probabilidad ofrecuencia de teratogenia.La ausencia de una clasificación única, la inespecificidad de lasdefiniciones y la falta de estudios, no nos permiten muchas vecespoder valorar adecuadamente el posible riesgo para el feto.  Palabras clave: Teratogénesis. Teratogenia. Dismorfogénesis.Embarazo. Malformación. Clasificación. Summary The prevalence of drug-related malformations is low, but alsoavoidable. This calls for accurate and up-to-date information onthe teratogenic potential of drugs, since drug prescription duringpregnancy is high. A number of drug classifications according to teratogenic riskhave been developed, the most widely used being the one issuedby the Food and Drug Administration where drugs are classed infive groups (A, B, C, D, X). Similar classifications have been deve-loped in other countries (Australia, Sweden, Germany). Otherdrug classifications refer to teratogenesis probability or frequency.The absence of a sole classification, the non-specificity of defi-nitions, and the lack of studies often do not allow adequate assess-ment of potential foetal risk.  Key words: Teratogenens. Teratogenic. Dismorphogenesis.Pregnancy. Malformation. Classification. INTRODUCCIÓN Hace décadas se creía que la placenta servía de barreraque protegía al feto de los efectos adversos de los fárma-cos. El desastre de la talidomida (finales de los 50 y prin-cipios de los 60), cambió completamente esta idea,demostrando que la exposición del feto a fármacosdurante los periodos críticos de desarrollo podía producirdaños irreversibles. A pesar de las altas tasas de malfor-maciones (20-30%) y de sus características especiales lateratogenicidad de la talidomida no fue sospechadadurante años. El daño producido por la talidomida hasugerido la posibilidad de que cualquier fármaco puedaser una nueva talidomida (1,2). Esto ha conducido, enocasiones, al extremo contrario como es tener una per-cepción de teratogénesis alejada del perfil de seguridadreal del fármaco. Es el caso del fármaco compuesto dedoxilamina y piridoxina (Bendectin ® en EE.UU. y comer-cializado en España como Cariban ® ). En EE.UU. duranteel final de la década de los 50 y toda la década de los 60,fue el medicamento más usado contra las náuseas yvómitos durante el embarazo, pero en los años 70 fueronpresentadas en los juzgados americanos muchas deman-das contra el laboratorio fabricante por la posible terato-genicidad del fármaco. El medicamento fue retirado delmercado por el laboratorio en 1982, lo que dejó a millo-nes de mujeres embarazadas sin un fármaco aprobado porla Food and Drug Administration (FDA) para el trata-miento de náuseas y vómitos. El fármaco, fue retirado a Teratogénesis: clasificaciones A. PÉREZ-LANDEIRO, M. A. ALLENDE-BANDRÉS 1 , M. J. AGUSTÍN FERNÁNDEZ 1 , P. PALOMO PALOMO 1 Servicio de Farmacia. Clínica Quirón de Zaragoza. 1 Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza 1130-6343/2002/26/03/171F ARMACIA H OSPITALARIA Copyright © 2002 A RÁN E DICIONES , S. L.  Recibido: 21-02-2002  Aceptado: 09-04-2002 Correspondencia: Antonio Pérez-Landeiro. Servicio de Farmacia. Clíni-ca Quirón de Zaragoza. Pº Mariano Renovales, s/n. 50006-Zaragoza. e-mail: a.perez.018@recol.es Vol. 26. N.° 3, pp. 171-177, 2002 REVISIÓN Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.  pesar de la evidencia de que la tasa de malformaciones enhijos de mujeres que habían tomado el fármaco, no dife-ría de la de la población normal y que tras la retirada nodecreció la tasa de ninguna categoría de malformación.La tasa de hospitalización por náuseas y vómitos severosse duplicó (1). Estas dos situaciones extremas destacan lanecesidad de información precisa y actualizada sobre elpotencial teratogénico de los fármacos. DEFINICIÓN Se define como teratogénesis o dismorfogénesis laalteración morfológica, bioquímica o funcional, indu-cida durante el embarazo que es detectada durante lagestación, en el nacimiento o con posterioridad. Estasalteraciones pueden clasificarse en mayores (focome-lia) o menores (retraso en el desarrollo del comporta-miento) (3). PREVALENCIA DE MALFORMACIONESCONGÉNITAS La prevalencia de las malformaciones congénitasmayores depende de diversos factores como la poblacióna estudio, el punto donde los datos son recogidos despuésdel nacimiento y la clasificación del defecto congénito.Se calcula que la prevalencia de malformaciones congé-nitas mayores reconocida en el nacimiento es de un 3% yque otro 3% de malformaciones congénitas mayores noson reconocidas durante el periodo neonatal. Este 6% noincluye retraso en el crecimiento mental o físico o mal-formaciones congénitas menores como hidrocele, angio-ma, hernias y nevus, que no tienen significación médica(4).No todas las malformaciones pueden ser atribuidas aluso de fármacos. La causa del 40% de las malformacio-nes es de srcen desconocido. De un 12 a un 25% deestas malformaciones congénitas son defectos genéti-cos, siendo el síndrome de Down el más frecuente deeste grupo. Otro 20% son debidos a interacciones entrefactores hereditarios y factores ambientales. De un 5 aun 9% de las malformaciones son atribuidas a factoresambientales como agente único. Estos factores ambien-tales pueden ser enfermedad o infección de la madre,productos químicos o fármacos. Se incluyen infeccionescomo rubeola, citomegalovirus y toxoplasmosis. Larubeola es el mejor conocido de los agentes virales quepueden causar teratogénesis. Se incluyen, también,enfermedades maternales como diabetes y epilepsias.La diabetes es la enfermedad crónica que más fre-cuentemente causa teratogénesis (90% de las enferme-dades maternales que pueden causar malformacionesmayores). Las malformaciones congénitas debidas afactores estrictamente medioambientales son del 0,1 al0,2% de todos los nacidos vivos y solamente una peque-ña parte de éstos son debidos a fármacos que actúancomo teratógenos (4). Se calcula que del 2 al 5% de lasanomalías congénitas son atribuidas a fármacos (3,5).Lo más importante de estas anomalías producidas porfármacos es, que aunque sea un porcentaje muy bajo,sería evitable en la mayoría de los casos ya que las conse-cuencias, además de las emocionales y sociales, son detipo económico. EXPOSICIÓN DE MEDICAMENTOSDURANTE EL EMBARAZO La exposición a medicamentos durante el embarazo eselevada. Entre un 44,2 y un 99,5% de las mujeres emba-razadas, según diversas estudios (3,5-10), toman algúnmedicamento durante la gestación. El número medio defármacos durante el embarazo varía entre 2,6 y 13,6 fár-macos por mujer gestante (6,8-11). En un estudio llevadoa cabo en la población danesa se vio que el 26,6% de lasembarazadas habían recibido medicación potencialmentedañina para el feto y un 28,7% recibieron medicación sinclasificación teratogénica (12). Los resultados obtenidosen otro estudio realizado en Francia señalan que el 59%de las mujeres embarazadas recibieron medicamentosclasificados con la categoría D de la FDA, un 1,6% reci-bieron medicamentos de la categoría X y un 78,9% medi-camentos que no tienen ninguna categoría asignada (9).Hay que tener en cuenta el incremento de la edad a laque las mujeres están teniendo los hijos que hace queaumente el número de mujeres que estén sometidas a tra-tamientos de larga duración por enfermedades diagnosti-cadas antes de quedarse embarazadas. También hay quetener en cuenta a mujeres con condiciones que se creíanincompatibles con el embarazo como el lupus eritemato-so o enfermedades cardiacas en las que el número deembarazos ha crecido mucho en las últimas décadas (1).Hay que considerar, además, los cambios fisiológicospropios de la gestación (variación del volumen plasmáti-co y aclaramiento renal, aparición de nuevos comparti-mentos como la placenta y órganos fetales), que puedenafectar a los parámetros farmacocinéticos de los fárma-cos alterando su eficacia y toxicidad, tanto para la madrecomo para el feto (3,5,13).Los medicamentos pueden dañar al feto en cualquierperiodo del embarazo, aunque el periodo de mayor riesgoes el primer trimestre ya que durante la fase embrionaria(días 20-55) tiene lugar la formación de la mayoría de losórganos (3,5,13). CLASIFICACIONES DE LOSMEDICAMENTOS SEGÚN SU RIESGOTERATOGÉNICO Se han desarrollado múltiples clasificaciones paraagrupar a los medicamentos en función de su riesgo tera- 172 A. PÉREZ-LANDEIRO ET AL.F ARMACIA H OSP (Madrid) 54 Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.  togénico. La más frecuente y útil en nuestro medio es lade la FDA, lo que no excluye la utilidad de la informa-ción que pueden aportar otros tipos de clasificaciones. Clasificación de la FDA Esta clasificación fue descrita por primera vez en sep-tiembre de 1979 en el FDA Drug Bulletin y se va reno-vando periódicamente (1,3-5,9,13,14). No fue la primeraen utilizarse, ya que la sueca es anterior, pero sí es la deuso más frecuente en nuestro país.Se distinguen cinco categorías que se recogen a conti-nuación:A: Estudios controlados realizados con el fármaco nohan demostrado un riesgo para el feto durante el primertrimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestresposteriores, por lo que la probabilidad de teratogénesisparece remota.B: Se distinguen 2 supuestos:—Estudios en animales no han mostrado riesgo terato-génico aunque no se dispone de estudios controlados enembarazadas.—Estudios en animales han mostrado un efecto terató-geno no confirmado por estudios en embarazadas duranteel primer trimestre de gestación y no existe evidencia deriesgo en trimestres posteriores.C: Se asigna a aquellos fármacos para los que se consi-dera que solamente han de administrarse si el beneficioesperado justifica el riesgo potencial para el feto. Existen2 posibilidades:—Existen estudios en animales que revelan efectosteratógenos sobre el feto y no existen estudios en muje-res.—No existen estudios ni en animales ni en mujeres.D: Aquellos fármacos para los que hay una clara evi-dencia de riesgo teratogénico, aunque los beneficios pue-den hacerlos aceptables a pesar del riesgo que comportasu uso durante el embarazo. Un ejemplo sería el de unmedicamento que fuera necesario para tratar una enfer-medad grave o una situación límite y no existan alternati-vas más seguras.X: Los medicamentos pertenecientes a esta categoríaestán contraindicados en mujeres que están o puedenquedar embarazadas. Estudios realizados en animales oen humanos han mostrado la aparición de anormalidadesfetales y/o existen evidencias de riesgo teratogénicobasado en la experiencia humana. El riesgo que supone lautilización de estos fármacos en embarazadas supera cla-ramente el posible beneficio.Para aplicar esta clasificación a la hora de realizar unaprescripción hay que tener en cuenta que los estudios enanimales son orientativos, pero no extrapolables a laespecie humana. Así, por ejemplo, la talidomida nodemostró ser teratógena en los ensayos realizados conroedores y, sin embargo, está contraindicada en el emba-razo (categoría X). Un caso contrario podría ser el delácido acetilsalicílico, que ha mostrado efectos teratogéni-cos y embriocidas en animales (categoría D) y, sinembargo, en estudios controlados realizados en humanosno ha mostrado teratogenia.Hay que recordar, además, que muchos principios acti-vos no tienen ninguna categoría asignada por la FDA, quehay otros de uso muy común en Europa (metamizol, defla-zacort) que no están comercializados en EE.UU., que algu-nos clínicos ateniéndose al principio de  primum non noce-re prescriben medicamentos “naturales” o de srcenvegetal de los que no se tienen datos ni en embarazadas nien animales de experimentación (7) y, por último, que lacategoría C es como un “cajón desastre” donde se encua-dran muchos medicamentos (66% del total) (15) a los quese les asigna esa categoría al aprobarlos. Por otra parte, hay que destacar que los estudios enembarazadas son retrospectivos, ya que no es ética-mente aceptable realizar ensayos clínicos de este tipo,por lo que solamente se dispone de experiencia con losfármacos más antiguos. Hay que añadir a la limitaciónde la investigación clínica por motivos éticos la dificul-tad de establecer una relación causa efecto ya que setrata de un problema en el que intervienen múltiplesf a c t o r e s .Muchas veces la información aportada por esta clasifi-cación se muestra insuficiente y en tal caso se debenhacer acotaciones, así, por ejemplo, en la publicaciónsobre medicamentos y embarazo del Centro Andaluz deInformación de Medicamentos (CADIME), aparece unsistema de sub y superíndices que completa la informa-ción aportada por la clasificación de la FDA (3). SiendoL (A, B, C, D, X) la letra que representa la clasificaciónteratogénica de un fármaco. Se distinguen las categoríassiguientes:—L M : El laboratorio valora el uso del producto duranteel embarazo en su literatura profesional.—L * : Categoría otorgada por el laboratorio.—L # : Categoría en el tercer trimestre del embarazo oen el embarazo a término.— L § : Categoría otorgada por otras causas (vía de admi-nistración, dosis elevadas o tratamiento prolongado). Otras clasificaciones Según importancia o frecuencia Algunos autores proponen clasificaciones adicionalessegún la importancia o frecuencia del efecto teratógenico(3).Según importancia:—Teratógeno probado.—Teratógeno probable.—Teratógeno posible.—Teratógeno improbable.—No teratógeno. Vol. 26. N.° 3, 2002TERATOGÉNESIS: CLASIFICACIONES 17355 Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.  Según frecuencia:—Teratógeno frecuente.—Teratógeno ocasional.—Teratógeno infrecuente.—No teratógeno.Estas clasificaciones tienen interés desde el punto devista práctico, ya que, por ejemplo, furosemida y diaze-pam pertenecen ambos a la categoría D de la FDA, peroel diazepam se considera teratógeno humano improbabley raramente produce efectos teratogénicos y la furosemi-da, sin embargo, se clasifica como teratógeno humanoposible o probable y sus efectos se muestran con mayorfrecuencia que para el diazepam (3). Otros países La clasificación de la FDA es la más ampliamenteaceptada en el mundo y la más frecuente en el mediosanitario en el que nos encontramos, pero otros paísescomo Australia, Alemania o Suecia han elaborado tam-bién clasificaciones aunque con mucha menos repercu-sión.En Alemania los fármacos se clasifican en 11 grupos,del 1 al 11, siendo el 1 el de menor riesgo para el feto(14).El  Australian Drug Evaluation Committee (ADEC)elaboró en 1989 su propia clasificación en la que dividiólos medicamentos en 7 grupos: A, B1, B2, B3, C, D y X,siendo X la categoría de mayor riesgo (14,17).—Categoría A: fármacos que han sido tomados porun alto número de mujeres embarazadas y en fase delactancia, sin ningún incremento en la frecuencia demalformaciones u otros daños directos o indirectos enel feto.—Categoría B1: fármacos que han sido tomados porun limitado número de mujeres embarazadas o en fase delactancia sin ningún incremento en la frecuencia de mal-formaciones u otros daños directos o indirectos en el feto.Los estudios en animales no muestran ninguna evidenciade incremento en la incidencia de daño fetal.—Categoría B2: fármacos que han sido tomados porun limitado número de mujeres embarazadas o en fase delactancia sin ningún incremento en la frecuencia de mal-formaciones u otros daños directos o indirectos en el feto.Los estudios en animales son inadecuados o inexistentes,pero los datos disponibles no muestran evidencia deincremento en la incidencia de daño fetal.—Categoría B3: fármacos que han sido tomados porun limitado número de mujeres embarazadas o en fase delactancia sin ningún incremento en la frecuencia de mal-formaciones u otros daños directos o indirectos en el feto.Los estudios en animales han mostrado evidencia de unincremento de incidencia de daño fetal cuya importanciaes incierta en humanos.—Categoría C: fármacos que, debido a sus efectos far-macológicos, han causado o se sospecha que causan efec-tos dañinos al feto o neonato sin causar malformaciones.Estos efectos deben ser reversibles. Que un fármaco estéclasificado en las categorías B o C no implica que el cla-sificado en la categoría B sea más seguro.—Categoría D: fármacos que han causado o se sos-pecha que causan un incremento en la incidencia demalformaciones o daños irreversibles. Los fármacos deesta categoría no están absolutamente contraindicadosen el embarazo (como los anticonvulsivantes). Ade-más, muchas veces esta categoría es asignada basándo-se en sospechas.—Categoría X: fármacos que tienen un alto riesgo decausar daños permanentes al feto y que no deben usarseen el embarazo o cuando hay posibilidades de quedarseembarazada.En el año 1978 el Catálogo Sueco de EspecialidadesFarmacéuticas Registradas, mostraba la asignación de losmedicamentos a cada uno de los siguientes grupos: A,B1, B2, B3, C, D (12,17,18). —Categoría A: fármacos que han sido extensamenteusados y/o en los que hay datos clínicos que indican queno hay evidencia de interferencia en el proceso reproduc-tivo.—Categoría B: fármacos en los que los datos de emba-razadas humanas son insuficientes para hacer cualquierestimación sólida sobre el riesgo teratógeno. Se basaentonces en datos animales dividiéndolo en 3 subgrupos.—Categoría C: la acción farmacológica puede tenerefectos indeseados en el feto o recién nacido.—Categoría D: los datos humanos indican un incre-mento en la incidencia de malformaciones.La clasificación sueca es la primera de este tipo quese publica, pero su uso en nuestro medio es nulo. Lavaloración de esta clasificación por los profesionalessanitarios que la usan, es buena en contraste con la insa-tisfacción en EE.UU. con su clasificación. Esta insatis-facción puede ser debida a las limitaciones en las defini-ciones de categoría de la FDA. La clasificación de laFDA necesita datos de alta calidad difícilmente obteni-bles, con lo que la mayoría de los fármacos son asigna-dos a la categoría C (12). Medicamentos de la categoría X de la FDA A continuación se enumeran medicamentos pertene-cientes a la categoría X (19-23) según la clasificación dela FDA (Tabla I). Para su mejor localización están orde-nados según la clasificación anátomo-terapéutica deespecialidades farmacéuticas. Probablemente no esténtodos los medicamentos pertenecientes a esta categoríadebido al gran número de especialidades existentes en elmercado y a la continua aparición de nuevos principiosa c t i v o s . Además, cabe considerar que puede ocurrir que ciertosprincipios activos contraindicados en el embarazo no 174 A. PÉREZ-LANDEIRO ET AL.F ARMACIA H OSP (Madrid) 56 Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 25/04/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
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