Integrantes: Burgos tapia Andrea Miriam Casimiro Reyes Mario de Jesús Marquina Amigon Tania Elia Martínez Reyes María Eugenia Vargas Calderón Héctor

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  Integrantes: Burgos tapia Andrea Miriam Casimiro Reyes Mario de Jesús Marquina Amigon Tania Elia Martínez Reyes María Eugenia Vargas Calderón Héctor Hugo PTIMIZACIÓNA DE UN PRTTIP. CRRELACIÓN CUALITATIVA
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Integrantes: Burgos tapia Andrea Miriam Casimiro Reyes Mario de Jesús Marquina Amigon Tania Elia Martínez Reyes María Eugenia Vargas Calderón Héctor Hugo PTIMIZACIÓNA DE UN PRTTIP. CRRELACIÓN CUALITATIVA ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD BILÓGICA. En la segunda mitad del siglo XIX, se hizo evidente que el efecto fisiológico de una molécula está en función de su estructura. Esta relación de denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativo. La actividad es consecuencia de una interacción especifica entre el fármaco como agonista o antagonista de dicho receptor. En otros casos hay otro tipo de fenómeno hablándose de fármacos estructuralmente inespecíficos, los cuales alteran la estructura de determinadas membranas biológicas (anestésicos y sales de amonio cuaternario) La modificación estructural tiene por objeto optimizar su actividad farmacológica a fin de disponer de fármacos más selectivos y menos tóxicos, con mejor farmacocinética o sin problemas de formulación farmacéutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas Grupo farmacóforo: la porción de la estructura de un fármaco que interactúa con su diana farmacológica y, por tanto explica su acción biológica a nivel molecular. Es esencial para el diseño de fármacos. Las interacciones de los fármacos con sus receptores son muy específicas, por lo que es frecuente que sólo una pequeña parte de la estructura del fármaco esté implicada en la interacción. En ciertos casos, es posible definir el grupo farmacóforo por la existencia de unas determinadas características geométricas. N Ar Z n N Z=C, CNH, NHC, C Anestésicos locales Ar Y Z Y=Ar, ArCH 2 Z=, NH, CH 2 Antihistamínicos H 1 N Y Z N Antidepresivos tricíclicos Y=, CH Z=N, CH R 2 R R 1 N N Z R S NH Z=,S Barbitúricos N H 2 H S NH R NH R Sulfonilureas (Hipoglucemiantes orales) R N Cl Cl Mostazas nitrogenadas Antitumorales Sulfamidas antibacterianas N N H Camptotecina N H 2 N N H 2 N H H Estreptonigrina H HN NH H 3A 6A o H HN NH H 8A o Farmacóforo propuesto NH Mitoxantrona Simplificación del Prototipo Variación estructural disyuntiva Aplicación: -Productos naturales de estructura compleja Simplificación de la Estructura Pérdida de la actividad Biológica Misma Actividad Familias de Hipnoanalgésicos Anillo bencénico unido a un carbono cuaternario y éste a una amina terciaria a través de una cadena de dos carbonos Proceso Inverso Asociación de Dos Moléculas Fármacos Gemelos o Híbridos: Asociación de dos o más fármacos, a través de enlaces covalentes para formar una nueva estructura que potencie la acción de ambas. Replicación Moduladora Modificación sistemática de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo. Actividad farmacológica del prototipo se mantiene Se descubre en un análogo, un nuevo perfil farmacológico Metodología empleada con mayor frecuencia para la optimización de un prototipo a) Cuando se homologa una cadena o anillo, puede suceder que su actividad farmacológica crezca. b) En el caso de los fármacos que se unen a una diana especifica de la molécula no afecta la distancia entre dos grupos esenciales para unión al receptor. En los bloques ganglionares con estructura bisamonio cuaternario, su actividad es máxima cuando los nitrógenos cationicos están separados por 4, 5 o 6 carbonos. Las ramificaciones de cadena disminuyen la liposolubilidad del fármaco prototipo, pueden ser de gran trascendencia en la interacción con la diana farmacológica. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas. La introducción de un sistema aromático extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por la unión a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor. Apertura o cierre de anillos Es una modificación habitual en la simplificación de un prototipo. Cuando se restringe la libertad de conformación de un prototipo que es capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia fármacos con afinidad muy superior a los receptores. Introducción de enlaces múltiples. La sustitución de un enlace sencillo, en la molécula de un fármaco, por un doble o triple conduce a una alteración de la geometría molecular y generalmente a un aumento a la rigidez. Bioisosterismo Fue inicialmente un concepto puramente químico, en un intento de aplicar a las moléculas el hecho de que en el caso de los átomos, una distribución electrónica similar conduce a propiedades similares. Langmuir observo la semejanza de las propiedades fisicoquímicas que presentan ciertas moléculas. Atribuyo dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo numero de átomos y de electrones de valencia y los definió como isósteros. Erlenmeyer propuso varias aplicaciones. En la primera de ellas, introdujo la idea de isoelectronicidad periférica según la cual deben considerarse isósteros aquellos a tomos o iones que son idénticos en su capa electrónica externa. (N,P y As; N+ y P+) También propuso extender el concepto de isósterismo para incluir ciertos grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la práctica poseen propiedades semejantes. Los criterios anteriores conducen a una serie de equivalencias de anillo muy utilizados como criterio de diseño de análogos. Isosterismo CH-N Isosterismo -S y N y S Isosterismo -NH Isosterismo S-Vinileno y N H y S Concepto y ejemplos. Friedman propuso llamar Bioisósteros a aquellos compuestos que cumplan alguna de las definiciones de isósterismo y posean al mismo tipo de actividad biológica. Thonrber propuso definir los Bioisósteros como grupos o moléculas que tienen propiedades físicas y químicas semejantes y que producen efectos fisiológicos aproximadamente similares Modificaciones del enlace peptídico. Se conoce un gran número de péptidos endógenos con interesantes actividades biológicas, que podrían servir de cabezas de serie en el diseño de fármacos. Sin embargo, los péptidos se absorben mal a través de la membrana biológica y se metaboliza muy rápidamente. Concepto de peptidomimético. Los peptidomiméticos pueden definirse como estructuras capaces de remplazar a los péptidos en sus interacciones con receptores y enzimas. Simplificación del prototipo. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones isostéricas en la estructura primaria de los péptidos. El enlace peptídico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por su geometría, sus propiedades electrónicas o sus capacidades de enlace por puentes de hidrógeno, resultan bioisósteros. Las modificaciones mas usadas son: Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrólisis de péptidos. Restricciones de conformación. En disolución, los péptidos lineales pequeños se encuentran en forma de mezcla de varios confórmeros en equilibrio. La conformación bioactiva puede ser diferente a la conformación de mínima energía que predomina en solución, en cuyo caso la interacción con sus receptores requiere un ajuste de conformación del péptido. En consecuencia, es importante la incorporación de restricciones de conformación de estas estructura, no solo para encontrar las conformaciones bioactivas, si no también para encontrar fármacos mas selectivos. Péptidos originales. Modificaciones para aumentar su rigidez. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en la estructura secundaria. Los péptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su estructura secundaria: las hélices α, las láminas β y unas estructuras conocidas como lazos, siendo las principales los lazos β y el lazo γ. Lazo β Lazo γ 1.- Las relaciones estructura actividad obtenidas a partir de ensayos in vitro no son aplicables directamente in vivo, ya que pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de acción. 2.- un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relación estructural entre compuestos con la misma acción farmacológica: a) los agentes considerados, a pesar de tener la misma acción farmacológica macroscópica, actúan sobre diferentes receptores. b) la falta de relación estructural es solo aparente, y las moléculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a causa de la complejidad de las moléculas, o bien por que es necesario considerar su estructura tridimensional o alguna propiedad química para apreciarla. NH 2 S NH 2 Sulfanilamida RELACIÓN ESTRUCTURA -ACTIVIDAD DE FÁRMACS N H 2 S NH N N N H 2 S NH N N H 2 Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfizoxazol S NH N H H H NH 2 N H 2 N N N N NH NH H PABA (Acido paraaminobenzoico) ACID FÓLIC N H 2 S NH N H 2 S NH S N H 2 N NH S Sulfacetamida Sulfatiazol Sulfapiridina N 1)))) N H 2 RELACIÓN ESTRUCTURA N ESPECÍFICA DE ACCIÓN DE FÁRMACS H H NH Labetalol (Receptores adrenérgicos) HS H 3 C ACCIÓN ANTIHIPERTENSRA H N H Captopril ( Enzima conversora de angiotensina) N H 2 NH 2 - N + N N Minoxidil (Canales de potasio) 2 N MeC N H Nifedipino (Canales de calcio) H 3 C H 3 C CH 3 H N + H Acetilcolina (Gauche) H CH 3 1, b))))))) N N ph fisiológico N + H N H3C Nicotina RELACIÓN ESTRUCTURAL DE FÁRMACS ANTAGNISTAS DE RECEPTRES S NH 2 NH N Cl S N S N H S N N Sulpirida ( Gpo. De las orto pramidas) Clorpromazida (Gpo. De las Feno tiazidas) Tiotixeno (Gpo. De los tioxantenos) ACCIÓN REURLÉPTICA F F H NH 2 N F N N NH Pimozida (Gpo. De las difenilbutilpiperidinas) H Dopamina N H N C 6 H 5 Espiperona (Gpo. De las Butirofenonas) ptimización de un prototipo. Correlaciones, estructura química y actividad biológica cuantitativas El químico que pretende diseñar un fármaco tiene que tener en cuanta un enorme numero de variables La metodología QSAR ( Quantitative Structure- Activity Relationships) consta de varias etapas: -Planteamiento de los objetivos. -Determinación de la actividad biológica de los compuestos a estudiar. Descripción de los parámetros fisicoquímicos. -Análisis estadístico de los datos y establecimiento de una relación matemática. PARÁMETRS DESCRIPTRES DE LAS PRPIEDADES FISICQUÍMICAS DE LS CMPUESTS RGÁNICS EFECTS HIDRÓFBS Lípofilia de las moléculas es un descriptor fisicoquímico de gran importancia ya que es una medida de la tendencia relativa que tiene un soluto para preferir un entorno no acuoso frente a uno acuoso. Es decisiva en su absorción, distribución y eliminación, pero también es para su unión con su diana farmacológica, ya que los enlaces hidrófobos que se producen entre ambas entidades constituyen la primera interacción fármaco-receptor antes de establecer otras interacciones polares. El análisis QSAR, es muy frecuente y es proporcional al coeficiente de reparto (P), que se define como la razón de concentraciones (C2/C1) de una especie única de dos fases en equilibrio, donde, por convención, la fase 1 es el agua y la fase 2 suele ser el n-octanol. P RX = [RX] octanol [RX] agua Hasnsh y Fujita descubrieron que la contribución de un determinado sustituyente al logaritmo del cociente de reparto aceite/agua es un valor constante. Esta constante, para un sustituyente X en una estructura R-X se denomina y se define como se indica en la ecuación, siendo que P RX y P RH los coeficientes de reparto n-octanol-agua de la forma neutra de la molécula sustituida y sin sustituir. x = log P RX log P RH Cuando más positivo se a el valor de, más lipófilo será el sustituyente y a la inversa. Dando que los iones son más polares que los compuestos neutros, la ionización complica la medida de interpretación del valor log P de varios modos. Cuantitativamente, se puede calcular la relación [A-]/[HA] por medio de la ecuación de Henderson-Hasselblach. Para ácidos: HA=A - + H + Ka= [A - ] [H + ] log Ka= log [H] + log [A - ] [HA] [HA] pka = ph log [A - ] = ph + log [HA] [HA] [A - ] [HA] = 10 pka -ph [A - ] Para bases se puede demostrar igual: [HB] = 10 pka -ph [B - ] El coeficiente de reparto aparente se denomina coeficiente de distribución (D). Las ecuaciones describen su relación con los valores de ph, pka, coeficiente de reparto de la forma neutra no ionizada (P n ) y de la forma ionizada (P i ), para ácidos y bases, respectivamente: log D = log (P n 10 pka + P i 10 ph )- log (10 pka + 10 ph ) log D = log (P n 10 ph + P i 10 pka )- log (10 ph + 10 pka ) La concentración de las especies iónicas (A - ) o (HB + ) en octanol puede despreciarse en los compuestos poco lipófilos, ya que P i es con frecuencia 30 a 50 veces menor que P n, por lo que las ecuaciones pueden simplificar para la mayor parte de los ácidos y bases a valores de ph no muy alejados de los valores de pka. Log D = log P n log (1+10 ph-pka ) Log D = Log P n - log (1+10 pka-ph ) Métodos cromatográficos más comunes para calcular la lipofilia: Cromatografía en capa fina y fase reversa: R M = log ( 1-1) = log ( 1-1) ; R M = log Z F -Z X R F Zx-Zo Zx-Zo Z F -Zo Cromatografía líquida de alto resolución en fase reversa K I = t r t o t o Log P = log C + log K I Métodos de fragmentos de Rekker son: Efecto de proximidad. Describe la presencia de centros electronegativos separados uno o dos carbonos. X-(CH2)n X. El tipo de soporte hidrocarbonado. La presencia de átomos de hidrógeno unidos a grupos electronegativos. La presencia de un grupo electronegativo alquilo voluminoso. La presencia de un átomo de oxígeno unido a un anillo aromático por un átomo de carbono. La existencia de enlaces de hidrógeno intramoleculares. Los aspectos de formación. La presencia de un compuesto aromáticos de grupos neutros en orto respecto a un sustitúyete capaz de interactuar por resonancia o a la combinación de dos grupos capaces de interactuar entre sí por resonancia. DESCRIPTRES ELECTRNICS La reactividad de las moléculas se basa fundamentalmente en sus propiedades electrónicas. Analógicamente, la interacción fármaco-receptor no se realiza solamente por enlaces hidrófobos, sino también por uniones polares que requieren una densidad electrónica en ciertos átomos. Log K = A log K I + C Descriptores del tamaño de los sustituyentes. Interacciones fármaco- receptor. La afinidad por un tipo o subtipo de receptores depende del volumen de un determinado sustituyente. Parámetro Es: descriptor del efecto estérico Taft Cuantifica el tamaño de un sustituyente Mayor valor absoluto, mayor volumen del sustituyente Efectos estéricos de los sustituyentes en compuestos aromáticos en la posición orto Parámetros geométricos STERIML: Proporcionan una idea de la suma y las dimensiones de un sustituyente no esférico en un número restringido de direcciones en el espacio. Verloop y Tipker. Longitud L: distancia en que sobresale el grupo respecto ala molécula global. B: anchura en cuatro o cinco direcciones perpendiculares al eje L. Descriptores del tamaño de los sustituyentes en análisis QSAR. Radios Volumen de Van der Waals Vw. Volumen efectivo de Charton Vef. Peso Molecular Refractividad Molar RM: Representa un volumen (M/d) Refleja la polarizabilidad del grupo índice de conectividad de Kier x: suma de las contribuciones de fragmentos (S). Definen propiedades fisicoquímicas de isómeros ramificados y no ramificados. Fragmentos (s): definidos por los valores de conectividad (δ) de los átomos que lo constituyen. δ: Número de enlaces σ que cada átomo de la molécula que no sea hidrógeno forma con otros átomos también diferentes a hidrógeno. Ejemplo de la Aplicación del Análisis QSAR al Diseño de un Fármaco. Modificación de los sustituyentes en las posiciones indicadas en el farmacóforo. Finalidad: Encontrar compuestos con más actividad Espectro de acción más amplio Menor toxicidad Mayor estabilidad metabólica Determinación de c.m.i. en M de cada compuesto frente a Escherichia coli NIHJ JC-2. SERIE R 1 = Et. R 7 = H R 8 = H Parámetro: Es R 6 = H, FL, CL, Br, Me, I Descriptores electrónicos, estéricos e hidrófobos Sustituyente Es Cl bservación: el efecto del sustituyente R 6 es estérico principalmente. Es = F -0.46 Serie R 1 = Et. R 6 = H R 7 = H Parámetro: STERIML B4 R 8 = H, f, Cl, Me, Et, Sustituyente B4 Br 1.95 bservaciones: el efecto del sustituyente R 8 en la actividad es estérico. STERIML B4= 1.83 Cl 1.80 F 1.35 Serie R 1 = Et. R 6 = H R 8 = H R 7 = H, Cl, Me y Piperazinilo bservación: Aumento de la actividad de veces Serie R 1 = Et. R 6 = F R 8 = H R 7 = Cl, Me, Pirrolidinilo, Piperazinilo y varios piperazinilos sustituidos en N 1. bservación: El sustituyente en 7 no debe tener ninguna función carbonilo Debe tener una lipofilia óptima Serie R 6 = F R 7 = Piperazinilo Parámetro: L R 1 = CH=CH2 CH2CH2F CH2CH2F2 bservación: Longitud optima= 4.2 Etano L =4.11 Mejores sustituyentes para las cuatro posiciones. R 1 = Et. R 6 = F ó CL R 7 = Piperazinilo ó N- metilpiperazinilo R 8 = Cl ó Me. Considerando: Efectos sobre distintas bacterias Toxicidad Coste de los procesos sintético Bioisosterismo y QSAR. Los grupos bioisósteros son aquellos que al intercambiarse en una estructura no altera apenas la actividad biológica. Si se tiene en cuanta los parámetros fisicoquímicos, el bioisosterismo puede ser isométrico( si dichos parámetros son iguales), o no isométrico. Cuando se analizan los parámetros fisicoquímicos de dos grupos bioisósteros, pueden comprenderse mejor algunos resultados biológicos. QSAR 3D. Son los programas que tienen en cuanta la estructura tridimensional de las moléculas y el modo en que ésta afecta a sus propiedades lipófilas, electrónicas o estéricas, para interpretar los enlaces con sus receptores. Algunos programas QSAR 3D, como el programa GRID, calculan las energías de interacción de diferentes átomos en la superficie de una proteína cuya estructura tridimensional se conoce. El programa LUDI identifica los grupos lipófilos, donadores o aceptores de hidrogeno, de una proteína, buscando en una base de datos los posibles ligandos y estudiando, posteriormente, otras posibles interacciones. DISEÑ DE SERIES PR MÉTDS SEMICUANTITAVS DIAGRAMAS DE CRAIG 1.0 CH3S2 S2NH 2 CNH CF4S2 N CN CF3 SF 5 CH3C 0.50 CF3 CCH3 CH Br 0.25 Cl I F 1.6 CH3CNH CH3 H SCH CH Et t-butil NH 2 NMe
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