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  10. REVISION VIDAL:Maquetación 1 7/3/11 10:30 Página 43 REVISIÓN MBE 43 Rev. Soc. Esp. Dolor 18: 43-55, 2011 Seguridad de los bifosfonatos M. A. Vidal1, C. Medina2 y L. M. Torres1 1 Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz 2
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  Rev. Soc. Esp. Dolor18: 43-55, 2011 Seguridad de los bifosfonatos M. A. Vidal 1 , C. Medina 2 y L. M. Torres 1 1 Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz 2 Servicio de Cirugía General. Hospital de Jerez de la Frontera. Cádiz REVISIÓN MBE  43 Vidal MA, Medina C, Torres LM. Seguridad de los bifos- fonatos. Rev Soc Esp Dolor 2011; 1: 43-55. ABSTRACT Bisphosphonates are widely indicated, and most thera-pies using bisphosphonates are given long-term, which hasfavored the emergence of new associated adverse effects --maxillary osteonecrosis (MON), severe pain, atypical frac-tures, stomatitis, and inflammatory eye disorders. The goalof this paper is to review the current safety status of thesedrugs, and to describe the newly emerging adverse effects.Bisphosphonates may be divided up into two types ac-cording to their chemical structure and mechanism of ac-tion, as the presence or absence of nitrogen in their mole-cule entails differences in power.No tests are available that allow an identification of pa-tients at higher risk for developing MON in order to adoptappropriate preventive measures.The causal relationship of bisphosphonates with atypi-cal fractures could not be demonstrated, but their prescrip-tion is recommended in patients recovering from recentfractures.Nor is there any evidence that bisphosphonates may in-duce bone, muscle, or joint pain, but consideration must begiven to the fact that pain subsides on most occasions up-on bisphosphonate therapy discontinuation.No definite conclusions can be drawn to establish acausal relationship between bisphosphonate use and in-creased risk for AF. The presence of other risk factorsshould be taken into account, and patients should be sur-veilled on an individual basis for the potential emergenceof heart rhythm disturbances.The actuality of a higher risk for esophageal cancer inassociation with the use of bisphosphonates could not beconfirmed. However, the FDA recommends that oral bis-phosphonates should not be prescribed for patients withBarrett’s esophagus.© 2011 Sociedad Española del Dolor. Published byArán Ediciones, S.L. Key words:  Bisphosphonates. Maxillary osteonecrosis.Muscular pain. Bone pain. Joint pain. Atrial fibrillation.Uveitis. Esophageal cancer. RESUMEN Existe una amplia indicación de uso y la mayoría de lostratamientos con bifosfonatos son prolongados en el tiem-po, lo que ha favorecido la aparición de nuevos efectos ad-versos asociados a su uso: la osteonecrosis de los maxilares(ONM), el dolor grave, las fracturas atípicas, la estomatitisy los trastornos inflamatorios oculares. El objetivo de esteartículo es hacer un repaso del estado actual de la seguri-dad de estos fármacos, describiendo la aparición de losnuevos efectos adversos.Los bifosfonatos pueden dividirse en dos tipos en fun-ción de su estructura química y mecanismo de acción, lapresencia o no de nitrógeno en su molécula conlleva dife-rencias de potencia.No disponemos de pruebas que nos permitan identificar alos pacientes que presenten un riesgo más elevado de desa-rrollar ONM para tomar las medidas preventivas oportunas.No se ha podido demostrar la relación causal de los bi-fosfonatos con las fracturas atípicas, pero se recomienda Financiación: NingunaConflictos de interés: No declarados Recibido:  01-06-10.A ceptado:  20-12-10.  prescribir bifosfonatos en pacientes que se recuperan deuna fractura reciente.Tampoco existe evidencia de que los bifosfonatos seanlos causantes del dolor óseo, muscular o articular, pero haytener en cuenta en la mayoría de las ocasiones que el dolordesaparece al suspender el tratamiento con bifosfonatos.No se pueden establecer conclusiones definitivas paraestablecer una relación causal entre la utilización de bifos-fonatos y el aumento del riesgo de FA. Habrá que conside-rar la existencia de otros factores de riesgo e individualizar,así como vigilar la posible aparición de alteraciones del rit-mo cardiaco.No se ha podido confirmar la existencia de un mayor ries-go de padecer cáncer esofágico asociado a la toma de bifos-fonatos. No obstante, la FDA recomienda no prescribir bifos-fonatos orales a los pacientes con esófago de Barret.© 2011 Sociedad Española del Dolor. Publicado porArán Ediciones, S.L. Palabras claves:  Bifosfonatos. Osteonecrosis maxilar. Do-lor muscular. Dolor óseo. Dolor articular. Fibrilación auricular.Uveítis. Cáncer esófago. INTRODUCCIÓN Los bifosfonatos son compuestos sintéticos análo-gos de la molécula de pirofosfato endógeno, en la quela estructura P-O-P ha sido sustituida por la P-C-P; y lapresencia de este doble grupo fosfónico le confiereparticular resistencia a la hidrólisis (1-3).Regulan el metabolismo óseo (Ca, P), uniéndose ala hidroxiapatita de la matriz mineralizada (4), perma-necen en el esqueleto durante un tiempo prolongado,ejerciendo su actividad antirrresortiva. La diferenciaantirresortiva de los diferentes bifosfonatos radica ensu cadena lateral que parte del átomo de carbono. Laestructura general de los bifosfonatos es bastante fácilde modificar, por lo que las diferentes generacionesvarían mucho dependiendo de sus características bio-lógicas, terapéuticas y toxicológicas.El uso de los bifosfonatos comenzó de forma indus-trial a inicios del año 1865 por químicos alemanes (5).Desde entonces han ido evolucionando y, gracias al co-nocimiento de su estructura química, se han desarrolla-do un gran número de bifosfonatos entre los cuales seha logrado determinar su indicación específica en dis-tintas patologías que afectan al sistema óseo humano.Los bifosfonatos orales se han utilizado ampliamen-te en el tratamiento y prevención de la osteoporosis (6-10). Su baja biodisponibilidad por vía oral unido a susefectos adversos sobre el tracto digestivo, lleva a quesu utilidad por esa vía sea escasa en el campo de la on-cología (11,12). Los endovenosos se emplean en el tra-tamiento de la enfermedad de Paget óseo (13), y enotras situaciones como en la prevención de la enferme-dad ósea tras el trasplante de órganos (14), osteogéne-sis imperfecta y enfermedad de McCune-Albright (15).En el campo de la oncología los bifosfonatos se emple-an en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral (16-18), en la prevención y tratamiento de los eventos óse-os asociados a la metástasis óseas (19) y en laprevención de la osteoporosis asociada al cáncer demama.Esta amplia indicación de uso y el hecho de que lamayoría de los tratamientos sean prolongados en eltiempo ha favorecido la aparición de nuevos efectosadversos asociados a su uso, como es el caso de: la os-teonecrosis de los maxilares, el dolor grave, las fractu-ras atípicas, la estomatitis y los trastornos inflamato-rios oculares. Como es lógico esto ha conllevado unacierta alarma social con repercusión en publicacionescientíficas y en medios de comunicación en general.El objetivo de este artículo es hacer un repaso delestado actual de la seguridad de estos fármacos, descri-biendo la aparición de los nuevos efectos adversos. MECANISMO DE ACCIÓN Los bifosfonatos reducen el recambio óseo disminu-yendo el número de lugares de remodelado activo don-de tiene lugar la resorción excesiva. Cuando empiezala resorción del hueso, el bifosfonato es liberado y cap-tado por el osteoclasto, deteriorando su capacidad deformar el borde en cepillo, de adherirse a la superficiedel hueso y de producir los protones y enzimas lisosó-micas necesarios para llevar a cabo la resorción ósea.Los bifosfonatos pueden dividirse en dos tipos enfunción de su estructura química y mecanismo de ac-ción (20).—Los bifosfonatos más antiguos y menos potentesson captados por los osteoclastos, acumulándose en suinterior e interfiriendo con la activación y diferencia-ción de células precursoras ostecoclásticas en osteo-blastos maduros, modificando su adherencia al hueso ysrcinando su apoptosis. Este tipo de bifosfonatos ac-túan como pro-fármacos que, únicamente tras la absor-ción intracelular por parte de los osteoblastos, se con-vierten en metabolitos activos (21). 44 M. A. VIDAL ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 18, N.º 1, Enero-Febrero 2011  —Los bifosfonatos más potentes actúan inhibiendola farnesildifosfato sintasa, una enzima de la vía desíntesis del colesterol a partir del mevalonato. Estosbifosfonatos contienen nitrógeno y suprimen indirecta-mente el proceso de geranil-geranilación de las proteí-nas, lo que a su vez inhibe la actividad osteoclástica(22). Esto condiciona que la presencia o no de nitróge-no en su molécula conlleve diferencias de potencia  invitro  (23,24) (Tabla I).Los bifosfonatos alteran el metabolismo óseo a ni-vel tisular, celular y molecular. A nivel tisular el efectoprincipal es disminuir el recambio óseo y diversosmarcadores han demostrado una reducción en la resor-ción ósea. A nivel celular alterando el reclutamiento,adhesión apoptosis y actividad de los osteoblastos. Ypor último a nivel molecular, alterando la función oste-oclástica mediante la interacción con receptores de su-perficie o enzimas intracelulares (25).También pueden actuar de forma indirecta al esti-mular la formación de precursores de los osteoblastos,incrementando su número y diferenciación, de modoque se favorece la liberación de sustancias inhibidorasde los osteoclastos (26). Farmacocinética Los bifosfonatos son compuestos de gran polaridad,por lo que su biodisponibilidad por vía oral es de 1-2%. La absorción se realiza por difusión pasiva en es-tómago e intestino, por lo que la presencia intraluminalde alimentos dificulta la absorción, lo que hace que serecomiende su ingestión por la mañana, en ayunas, 30minutos antes de ingerir alimentos y con un volumensuficiente de agua para favorecer su dispersión en elestómago. Los pacientes deben evitar tomar otros lí-quidos o alimentos al menos durante la media hora si-guiente. Además, se recomienda que no estén en decú-bito durante ese periodo, para evitar el reflujo y laaparición de lesiones esofágicas.La vida media de los bifosfonatos en el torrente san-guíneo es muy corta y oscila entre los 30 minutos y las2 horas, pero una vez absorbidos por el tejido óseo,pueden persistir durante más de 10 años en los tejidosesqueléticos, dependiendo su liberación a la circula-ción del índice de recambio celular. Aproximadamenteel 50-60% de la dosis absorbida se incorpora al huesoy el resto es eliminado casi en su totalidad por el riñón.No se metabolizan debido a que su alta liposolubilidadles confiere una elevada resistencia a las vías metabó-licas.Como hemos mencionado, las principales limitacio-nes de los bifosfonatos orales son su pobre absorción ysus efectos adversos sobre el tracto digestivo, sobre todola irritación esofágica. Además, la pauta de administra-ción oral es incómoda para muchos pacientes y se haceimposible llevarla a cabo en enfermos encamados deforma transitoria o prolongada. Por estas razones, es im-portante disponer de otras vías de administración, espe-cialmente de la vía intravenosa. Recientemente se hadescubierto que los bifosfonatos también pueden serbiodisponibles por vía nasal y cutánea. EFECTOS ADVERSOS En general, los bifosfonatos son fármacos bien tole-rados cuando se administran correctamente. Los másfrecuentes son los efectos secundarios relacionadoscon el aparato digestivo superior, como es el caso delas erosiones y úlceras gástricas, describiéndose tam-bién algunos casos de esofagitis y estenosis esofágicas.Los de administración por vía intravenosa pueden pro-ducir fiebre, síntomas pseudogripales, reacciones en lazona de administración y alteraciones renales.No obstante el aumento considerable de la utilizaciónde este tipo de fármacos por vía oral ha permitido com-probar que el consumo de estos medicamentos a largo SEGURIDAD DE LOS BIFOSFONATOS 45 TABLA I.  BIFOSFONATOS DISPONIBLES EN ESPAÑA  Bifosfonato Fecha alta Nitrogenado Administración Potencia Etidrónico 1982 No Oral 1Clodrónico 1995 No Oral 10Tiludrónico 1997 No Oral 50Alendrónico 1996 Sí Oral 1.000Risedrónico 2000 Sí Oral 1.000Ibandrónico 2004 Sí Oral/IV 1.000Pamidrónico 1998 Sí IV 1.000-5.000Zoledrónico 2003 Sí IV ≥ 10.000 Modificado de citas 23 y 24.  plazo puede acarrear una serie de reacciones adversasmás importantes entre las que se encuentran: osteone-crosis de los maxilares, fracturas atí́picas, dolor múscu-lo-esquelético y fibrilación auricular. Aunque con me-nor incidencia, los bifosfonatos también pueden inducirtrastornos inflamatorios oculares: conjuntivitis, episcle-ritis y uveitis. Osteonecrosis de los maxilares (ONM) Se trata de una lesión ósea poco frecuente secunda-ria a la isquemia ósea. Los primeros casos se publica-ron en 2003 y 2004 (25,27), y desde entonces se hanincrementado los casos descritos en la literatura deONM relacionada con la toma de estos medicamentos,la mayoría conteniendo descripciones de casos o seriesmás o menos cortas (28-63).La American ASBMR (American Society for Boneand Mineral Research) ha recomendado la utilizaciónde la siguiente definición de la ONM: “un área de hue-so expuesto que persiste durante más de 8 semanas enausencia de radiación previa y/o metástasis en la man-díbula” (64).En nuestro país un panel de expertos recomienda lautilización de los siguientes criterios para la definiciónde ONM en el caso concreto de pacientes neoplásicosque reciben tratamiento con bifosfonatos por vía intra-venosa (65):—Paciente que recibió o está recibiendo tratamientocon bifosfonatos intravenosos.—Presencia de una o varias lesiones ulceradas en lamucosa de los procesos alveolares, con exposición delhueso maxilar o mandibular. También pueden existircasos sin exposición ósea, con dolor o fístulas, que de-ben ser considerados como candidatos para realizar unestudio más detallado.—El hueso expuesto presenta un aspecto necrótico.—La lesión se presenta de forma espontánea, másfrecuentemente, tras un antecedente de cirugía dento-alveolar (especialmente exodoncias).—Ausencia de cicatrización durante un periodo de,al menos, 6 semanas.La patogenia de la ONM se desconoce, pero pareceque se basa en la acción de los bifosfonatos sobre elmetabolismo del Ca/P y los osteoblastos, que indirec-tamente inhiben la neoangiogénesis ósea y lesionan elendotelio de los pequeños vasos. Los maxilares estánsometidos a un estrés constante, se producen microfracturas y el hueso se vuelve quebradizo e incapaz dereparar estas micro-fracturas. Si además estas micro-fracturas se exponen al medio oral (como en el caso deuna exodoncia) son infectadas por la flora y evolucio-na hacia una osteomielitis que destruye el hueso.Entre los factores de riesgo destacan: el diagnóstico decáncer (66) (especialmente de mama), el tratamiento con-comitante con quimioterapia, radioterapia y corticoides,la infección (67) o la patología oral preexistente y la pre-sencia de anemia o de alteraciones de la coagulación.Los bifosfonatos nitrogenados endovenosos (pamidro-nato y zoledronato) tienen una incidencia de complicacio-nes mucho más elevada (riesgo estimado de osteonecrosisde 0,8-12%), las lesiones aparecen antes (6 meses) y sonmucho más agresivas y complicadas de resolver (68-70).Aunque se han descrito casos de relacionados con latoma de bifosfonatos por vía oral como el alendronato,la American Society for Bone and Mineral Research(ASBMR) ha estimado el riesgo de ONM asociado a laterapia con bifosfonatos para la osteoporosis entre1/10.000 y 1/100.000 pacientes/ tratamiento y año (71).La ONM por bifosfonatos suele aparecer entre 4meses y 6 años de iniciado el tratamiento con bifosfo-natos. En el caso de los bifosfonatos orales el tiempomedio de consumo es de 5,6 años (rango: 3,3-10,2años). Mientras que cuando la administración es intra-venosa el tiempo de exposición es inferior a un año:9,3 meses para el ácido zoledrónico y 14,1 para el pa-midrónico (72). Las lesiones se desarrollan con másfrecuencia en zonas en las que se ha practicado una ci-rugía; como es el caso de extracciones dentales, api-cectomías, cirugías periodontales y colocación de im-plantes dentales (25,29,66,70,73-78).Es más frecuente en el maxilar inferior y en la zonamolar. La forma típica de presentación consiste en unafalta de cicatrización después de una exodoncia o bienuna exposición ósea que se manifiesta con dolor, inflama-ción de los tejidos blandos, infección, movilidad de losdientes y el drenaje, y que no tiende a la curación (25).En cuanto a la actitud a seguir hay que tener en cuen-ta la escasez de evidencia científica, por lo que las reco-mendaciones se basan en opiniones de expertos (79).En España se han publicado algunos documentos deconsenso. Se recogen las recomendaciones a seguir porlos pacientes con neoplasia y que reciben tratamientocon bifosfonatos intravenosos, tanto para la preven-ción como para el tratamiento de la ONM ya estableci-da (72,80). Así como para los pacientes que van a ini-ciar tratamiento intravenoso con ácido zoledrónico porsu patología neoplásica (65).La Sociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM) junto a otras socie-dades en un documento de consenso ha creado un algo-ritmo de tratamiento para los pacientes que reciben tra-tamiento con bifosfonatos a dosis de osteoporosis yvan a someterse a una intervención dental (Fig. 1). 46 M. A. VIDAL ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 18, N.º 1, Enero-Febrero 2011
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