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  34 Med Integral 2003;41(1):34-43 Terapéutica.El empleo racional de... antipalúdicos en el tratamientode las enfermedades autoinmunessistémicas y reumáticas J.M. Sabio y J. Jiménez-Alonso, por el Grupo Lupus Virgen de las Nieves* Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. España. lerados. Las principales reaccionesadversas son: gastrointestinales (lasmás frecuentes), cutáneas, manifes-taciones generales inespecíficas y re-tinopatía, que es el efecto adversomás temido, por lo que son necesa-rias revisiones oftalmológicas periódi-cas. Embarazo y lactancia Los estudios realizados en algunasseries de enfermos indican que suuso durante el embarazo parece rela-tivamente seguro, por lo que algunosautores abogan por su mantenimien-to, aunque esto no es unánime. Suexcreción por la leche materna es mí-nima y no tiene repercusiones clíni-cas sobre el lactante. Antipalúdicos en lasenfermedades autoinmunessistémicas y reumáticas Lupus eritematoso sistémico. Handemostrado ser eficaces en lasmanifestaciones cutáneas, mus-culosqueléticas, generales y enlas serositis leves. Disminuyen elnúmero de brotes y el daño corpo-ral. También tienen un efecto lige-ro antitrombótico, antiosteoporóti-co, mejoran el perfil lipídico(efecto antiaterosclerótico) y actúan como ahorradores de corti-coides. Artritis reumatoide. Son eficaces encombinación con otros fármacosantirreumáticos en el tratamientode la artritis reumatoide leve-mo-derada. Síndrome de Sjögren. Podrían me- jorar algunas manifestaciones ex-traglandulares, sobre todo las ar-tromialgias. Además, parecenposeer un efecto inmunorregula-dor cuyo significado y trascenden-cia sobre la actividad de la enfer-medad y la prevención deldesarrollo de linfomas a largo pla-zo están aún por dilucidar. Otras. A la espera de estudios con-trolados, los antipalúdicos han de-mostrado cierta utilidad en el tra-tamiento de las manifestacionescutáneas de la dermatomiositis yla sarcoidosis, disminuyen la fre-cuencia y la duración de los episo-dios de artritis en el reumatismopalindrómico y poseen una efica-cia controvertida en la artritis pso-riásica, el síndrome RS3PE, la es-pondilitis anquilopoyética y laosteoartritis erosiva resistente atratamiento con AINE. Característicasfarmacocinéticase interaccionesmedicamentosas La absorción de los antipalúdicos esrápida y no se modifica con la inges-tión de los alimentos. Su vida mediaes muy larga y tienden a acumularseen tejidos ricos en melanina. Su me-tabolismo es fundamentalmente re-nal. Pueden interaccionar con otrosfármacos antirreumáticos, como me-totrexato, indometacina y D-penicila-mina. Mecanismo de acción Se desconoce con exactitud, pero pa-recen poseer un efecto antiinflamato-rio, inmunosupresor y modulador dela respuesta inmunitaria. Dosificación y efectossecundarios En general, las dosis de inicio reco-mendadas son, aproximadamente, de6,5 mg/kg/día para la hidroxicloroqui-na y 4 mg/kg/día para la cloroquina,repartidas en una sola dosis diaria ofraccionadas en dos tomas. El picode máxima eficacia se alcanza tras 1-6 meses de tratamiento. A las dosisrecomendadas son seguros y bien to- Lectura rápida   *Otros autores y miembros del Grupo Lupus Virgen de las Nieves son: L. Jáimez, J.D. Mediavilla, J.M. Osorio, J. Pasquau, P.L. Carrillo-Alascio, E. Milla, J. Muñoz-Alonso, C. Vera, D. Esteva, N. Navarrete, P. Macías,M. Guzmán-Úbeda, R. Cáliz, A. García-Sánchez, M.A. Ferrer, V. García-Mellado, J. Tercedor, E. García-Lora, J. Espelt, D. López-Segarra, J. Prie-to, S. Medialdea, T. Muros y G. Piédrola 44  Med Integral 2003;41(1):34-43 35 A unque se desconoce con exactitud su mecanismode acción, los antipalúdicos (AP) poseen un efectoantiinflamatorio, inmunosupresor y modulador de larespuesta inmunitaria, lo que les confiere su eficacia eneste tipo de enfermedades. Los AP pueden asociarse aotros fármacos antirreumáticos y actúan como ahorra-dores de corticoides. En un estudio prospectivo en pa-cientes con LES se observó que el grupo placebo requi-rió tres veces más corticoides que el grupo tratado conhidroxicloroquina. Son bien absorbidos y toleradoscuando son administrados por vía oral y su biodisponi-bilidad es buena. Además, excepto por su capacidadpara provocar retinopatía, casi carecen de efectos se-cundarios graves, incluso durante el embarazo y la lac-tancia.En los últimos años se han demostrado nuevas propie-dades de los AP (efecto beneficioso sobre el perfil lipí-dico, efecto antitrombótico), que mejoran y completansu acción terapéutica en las enfermedades autoinmunessistémicas y reumáticas. Todo ello hace de los AP unode los grupos de fármacos más útiles, más seguros ymás ampliamente utilizados en el tratamiento de mu-chas enfermedades reumáticas.Los antipalúdicos (AP) fueron empleados por primeravez como tratamiento de una enfermedad autoinmuneen 1894, cuando Payne utilizó con éxito la quinina paratratar a un paciente con lupus cutáneo 1 . Más tarde, du-rante la Segunda Guerra Mundial, se observó que lossoldados destinados en el Pacífico con lupus eritemato-so sistémico (LES) o artritis reumatoide (AR) experi-mentaban una sorprendente mejoría cuando tomabanAP para tratar o prevenir la malaria 2 . En 1951, Page 3 destacó el relevante papel que desempeñaban los AP enel tratamiento del LES, aunque no fue hasta la décadade los setenta cuando se realizaron los primeros estu-dios controlados en los que se demostró su eficacia 4 .Así pues, durante más de medio siglo los AP se han uti-lizado de manera generalizada en los pacientes con estetipo de enfermedades, sobre todo en el lupus y la AR 5-7 . Características farmacocinéticase interacciones medicamentosas Los principales AP utilizados en las conectivopatías yen otras enfermedades reumatológicas son: cloroquina(Resochín ® ), hidroxicloroquina (Dolquine ® ) –ambosderivados de la 4-aminoquinolina– y, en menor grado,quinacrina (Atabrina ® ), derivada de la 9-aminocridina.La absorción de estos fármacos es rápida y no se modi-fica con la ingestión de los alimentos. Su unión a lasproteínas plasmáticas es alta y posee una buena biodis-ponibilidad. Las concentraciones máximas en sangre sealcanzan en pocas horas (2-8 h) tras su toma, pero tar-dan entre 4 semanas (cloroquina) y 6 meses (hidroxi-cloroquina) en llegar a una concentración estable enplasma tras una administración continuada. La vida me-dia es muy larga (50 ±16 días para la hidroxicloroqui-na) y se acumulan en múltiples órganos (hígado, bazo,riñón y pulmón) y en los tejidos ricos en melanina(piel, iris, coroides, retina). Aunque una parte del cata-bolismo se realiza en el hígado (15-30%), la mayor par-te (50%) se produce en el riñón, por lo que en los casosde insuficiencia renal grave las dosis de AP se debenajustar.Pueden interaccionar con otros fármacos. La adminis-tración simultánea de AP con metotrexato en pacientescon AR modificó favorablemente la farmacocinética deeste último y descendió la frecuencia de las alteracionesde las enzimas hepáticas observadas en estos pacientes,todo ello sin disminuir su actividad sobre la inmuni-dad 8 . Asimismo, los AP pueden elevar las concentra-ciones de la indometacina y la D-penicilamina 9 , favore-ciendo la aparición de efectos secundarios, y puedendisminuir los valores de digoxina 10 . Se ha sugerido queel tabaco podría disminuir la eficacia de los AP en pa-cientes con lupus discoide y lupus cutáneo subagudo, sibien este extremo no se ha demostrado en el LES 11,12 . Mecanismo de acción Aunque todavía no se conoce con exactitud el o los me-canismos de acción de los AP, se ha sugerido que suprincipal vía de actuación podría consistir en la interrup-ción del procesamiento de los antígenos por parte del sis-tema monocítico-macrofágico y su presentación a loslinfocitos T helper CD4+ 13 . Este efecto podría residir enla capacidad que tienen los AP para aumentar el pH delos lisosomas estabilizando su membrana, alterando ladegradación de los antígenos y dificultando la unión deéstos a las cadenas α y β de las moléculas del sistemaprincipal de histocompatibilidad (HLA) clase II.Asimismo, los AP podrían inhibir la producción deciertas citocinas (IL-1, 2 y 6, TNF- α ) y del C 3 del com-plemento, y dificultar con ello la quimiotaxis y la fago-citosis de los macrófagos y los neutrófilos, frenar la ac-tividad natural killer  , bloquear la respuesta mediadapor los anticuerpos y disminuir la formación de com-plejos antígeno-anticuerpo (tabla 1).Por último, a dosis terapéuticas poseen un efecto antiin-flamatorio significativo al inhibir la fosfolipasa A 2 y C,reduciendo la formación de ácido araquidónico, precur-sor de las prostaglandinas y de los leucotrienos 14 . Dosificación de los antipalúdicos En general, la dosis de inicio recomendada para la hi-droxicloroquina es de 400 mg (6,5 mg/kg/día) en una Sabio JM, et al. Antipalúdicos en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas y reumáticas 45  sola dosis diaria o fraccionada en dos tomas. El efectoterapéutico suele comenzar aproximadamente a las 2-3semanas y alcanza el pico máximo de eficacia a los 3-6meses. Por lo que respecta a la cloroquina, la dosis deinicio recomendada oscila entre 250 y 500 mg al día(aproximadamente 4 mg/kg/día) y su efecto beneficiosoes más rápido: 1-2 meses.Aunque el tratamiento con AP no es en ningún caso ur-gente, se ha demostrado que el inicio del tratamientocon dosis superiores a las habitualmente empleadas enel tratamiento de mantenimiento se acompañó de unmayor grado de respuesta a las 6 semanas, si bien el usode dosis excesivas provocó una mayor incidencia deefectos adversos gastrointestinales pero no oculares 15 .Una vez alcanzado el efecto terapéutico deseado, y conobjeto de minimizar la aparición de efectos adversos, sedebe reducir la dosis progresivamente (cada 3-6 meses)hasta alcanzar la mínima necesaria para mantener la en-fermedad bajo control. Lograda esta situación, el trata-miento puede prolongarse indefinidamente mientras noaparezcan signos de toxicidad.Aunque hasta ahora se creía que los valores de AP ensangre no se correlacionaban con su eficacia, en un es-tudio reciente se ha demostrado una débil pero predeci-ble relación entre la concentración en sangre de la dese-tilcloroquina (un metabolito de la hidroxicloroquina) yla eficacia del tratamiento en pacientes con AR. Ade-más, se observó una asociación entre los efectos adver-sos gastrointestinales y las concentraciones elevadas dedesetilcloroquina 16 . Aun así, la determinación de losvalores de AP en sangre no es útil en la práctica clínica.En los casos en que exista una respuesta insuficiente,sobre todo en pacientes con lupus y lesiones cutáneasrebeldes, la combinación de hidroxicloroquina o cloro-quina con quinacrina, a dosis inferiores a las habitualeso a días alternos, puede resultar útil 17 . Además, esta si-nergia permite, en algunas ocasiones, evitar o reducir eluso de corticoides u otros fármacos inmunosupresorespara el control de la enfermedad 18 . Antipalúdicos en el lupus eritematososistémico y el síndrome antifosfolípido Los AP forman parte del tratamiento del LES y el lupuscutáneo 19 de forma generalizada desde hace más de 5décadas, y es la conectivopatía que más se beneficia deluso de estos fármacos. En un estudio sobre una cohortede pacientes con lupus (Hopkins Hospital), el 35% es-taba recibiendo AP y el 50% había sido tratado con APen algún momento de la enfermedad.En 1975, Rudnicki et al, en un estudio retrospectivo,observaron un aumento de las recaídas entre los pacien-tes que no tomaban AP, y ya sugirieron que estos fármacos eran eficaces para reducir la actividad de laenfermedad 4 . Más recientemente, dos estudios prospec-tivos aleatorizados 20,21 confirmaron que la suspensiónde los AP provocaba un aumento significativo del nú-mero de brotes lúpicos, y que los pacientes no tratadoscon AP tenían 2,5 veces más probabilidad de presentarbrotes y con mayor frecuencia.Algunos autores consideran que los pacientes con LESdeberían ser tratados desde el inicio de la enfermedadcon AP, excepto los casos que se inician con una formamuy agresiva 22 . Esta opinión vendría avalada por losresultados de un reciente estudio prospectivo en el quese demuestra que el uso de hidroxicloroquina disminu-ye el daño corporal calculado mediante el índiceSLICC/ACR en pacientes con LES tras un seguimiento Sabio JM, et al. Antipalúdicos en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas y reumáticas 36 Med Integral 2003;41(1):34-4346 TABLA 1 Posibles mecanismos de acción de los antipalúdicos Sobre los macrófagos Bloqueo del procesamiento y presentaciónde los antígenosEstabilización de la membrana lisosomalpor aumento del pH intracitoplasmáticoDisminución de la liberación de fibronectinaInhibición de la fagocitosis y la migración Inhibición de la liberación de IL-1 e IL-6Inhibición de la producción de TNF- α Sobre los linfocitos T Alteración de la respuesta proliferativaa mitógenosInhibición de la citotoxicidad mediadapor linfocitos TInhibición de la producción de IL-2, IL-6 e INF- γ  Sobre los linfocitos B Descenso de la producción de anticuerpos Sobre las plaquetas Disminución de la adhesión y agregaciónplaquetarias Sobre los neutrófilos Inhibición de la quimiotaxis y la fagocitosis Otros Efecto antiinflamatorio por inhibiciónde la fosfolipasa A 2 y CReducción de los valores de inmunocomplejoscirculantesDisminución de la actividad de las células NKBloqueo de la producción de C 3 Bloqueo de la liberación de superóxidoInhibición de la ADN y ARN polimerasaDisminución de los reactantes de fase agudaEfecto antipirógeno  medio de 45,7 meses 23 . Este efecto protector de la hi-droxicloroquina podría deberse, entre otras causas, a suefecto sobre el ahorro de corticoides e inmunosupreso-res 4,6 (disminuyendo así el daño producido por estosfármacos), a su efecto beneficioso sobre el perfil lipídi-co especialmente entre los pacientes que toman corti-coides 24 (reduciendo la aparición de arteriosclerosis ylas complicaciones cardiovasculares asociadas a ésta), asu efecto protector contra la osteoporosis, al disminuirla pérdida de masa ósea 25 y a su acción antitrombótica.En general, los pacientes que más se benefician del tra-tamiento con AP son los que presentan una forma delupus leve-moderado con afección de predominio cutá-neo y articular 26 . En este sentido, existen pocas dudasacerca de la eficacia de los AP en el tratamiento de laslesiones cutáneas del lupus y constituye la parte másimportante y eficaz de su indicación. Aunque se desco-nocen los mecanismos exactos mediante los cuales losAP ejercen su efecto beneficioso en la piel, se ha suge-rido que, además de las acciones generales de inmuno-supresión y antiinflamatorias ya comentadas, tendríanun efecto fotoprotector 19 . Se sabe que en algunos pa-cientes la exposición a la luz ultravioleta puede provo-car un brote lúpico. Se ha demostrado que la cloroquinatópica protege contra el eritema provocado por la luzultravioleta, y la quinacrina es capaz de inhibir la foto-sensibilidad inducida por el láser, incrementando la to-lerancia a la luz ultravioleta. Aunque no existen estu-dios prospectivos en pacientes con lupus, en un estudiocontrolado en pacientes con erupción lumínica polimor-fa, la administración de 400 mg diarios de hidroxicloro-quina demostró un significativo efecto fotoprotector 27 .Por todo ello, algunos autores proponen aumentar ladosis de AP durante el verano con objeto de mantenerlas manifestaciones cutáneas asociadas a la fotosensibi-lidad bajo control.En cuanto a su efecto sobre los síntomas musculosque-léticos, Williams et al demostraron una mejoría impor-tante de la afección articular valorada de forma subjeti-va por los pacientes; sin embargo, no hubo diferenciassignificativas en otros parámetros articulares objetivos,probablemente por problemas metodológicos 28 . Debidoa su efecto estimulante sobre la corteza cerebral, se hasugerido que podrían ser útiles en algunas situacionesde disfunción cognitiva y en el tratamiento de la asteniaasociada al LES, aunque en un estudio reciente se en-contró un mayor índice de cansancio entre los pacientesque tomaban hidroxicloroquina 29 . Asimismo, puedenser beneficiosos en el control de casos leves de serositis(pleuritis y, en menor grado, pericarditis) y podrían me- jorar la sensación de malestar general y otros síntomasgenerales, como la fiebre y la pérdida de peso 4,22 .Como se ha mencionado con anterioridad, los AP pose-en un efecto antitrombótico al inhibir la agregación y laadhesión plaquetarias de una manera dependiente de la dosis 30 . En algunos estudios observacionales se hademostrado este efecto antitrombótico en pacientes lú-picos tratados con AP 31,32 . En ratones previamente tra-tados con anticuerpos IgG anticardiolipina, a los que seles provocaba una trombosis venosa femoral, la admi-nistración de hidroxicloroquina causó una disminuciónsignificativa de la formación del trombo y una reduc-ción de su tamaño 33 . La hidroxicloroquina también escapaz de revertir la expresión de marcadores de activa-ción en plaquetas previamente activadas con anticuer-pos antifosfolípido IgG humanos 34 . Además, se ha co-municado la eficacia de la cloroquina en el tratamientode una trombocitopenia grave en el contexto de un sín-drome antifosfolípido primario, resistente a dosis altasde corticoides, danazol y aspirina 35 . Por todo ello, algu-nos autores abogan por el uso de los AP como profila-xis antitrombótica en pacientes con anticuerpos antifos-folípido que todavía no han presentado ningún episodiotrombótico 36 . Artritis reumatoide Los AP, sobre todo la hidroxicloroquina, son conside-rados fármacos razonablemente eficaces en el trata-miento de la AR 37 . Casi el 70% de los pacientes que re-ciben hidroxicloroquina experimentan una mejoríaclínica de su enfermedad 38 . Sin embargo, su efecto be-neficioso en monoterapia comparado con algunosfármacos antirreumáticos es menor. O’Dell et al 39 com-pararon la eficacia de la minociclina y la hidroxicloro-quina en 60 pacientes recientemente diagnosticados deAR seropositiva tratados con prednisona a dosis bajas.Los pacientes tratados con minociclina presentaron unamejoría superior tras 2 años de seguimiento que los querecibieron AP; además, los primeros recibieron al finaldel estudio una dosis menor de corticoides. Asimismo,en un metaanálisis de 3 estudios controlados, la hidro-xicloroquina fue menos eficaz que el metotrexato en eltratamiento de la artritis reumatoide juvenil 40 . Por últi-mo, en un estudio en el que se interrogó a 375 reumató-logos norteamericanos sobre sus preferencias en el tra-tamiento de la AR, la hidroxicloroquina fue el fármacoprescrito con mayor frecuencia a los pacientes con ARleve, mientras que los que presentaban una actividadmoderada-grave eran tratados en mayor medida conmetotrexato 41 .Sin embargo, los AP han demostrado ser más eficacesen combinación con otros fármacos antirreumáticos.Recientemente, en un estudio controlado y a doble cie-go, se comparó la eficacia de metotrexato más hidroxi-cloroquina, metotrexato más sulfasalazina o la combi-nación de los tres fármacos, tras 2 años de seguimiento,en 171 pacientes con AR. La combinación de los tresfármacos fue algo superior a la combinación de meto- Sabio JM, et al. Antipalúdicos en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas y reumáticas Med Integral 2003;41(1):34-43 37 47
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