01 Fibrosis Quistica

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  1 IV. 1 FIBROSIS QUÍSTICA La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad crónica, degenerativa y hereditaria de carácter recesivo que afecta a casi todas las glándulas exócrinas del organismo, produciendo secreciones viscosas que obstruyen los canales que las transportan. Este estancamiento favorece el desarrollo de infecciones e inflamación que conducen a la destrucción del pulmón, hígado, páncreas y el sistema reproductor. IV.1.1 Biología molecular El g
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    1 IV. 1   FIBROSIS QUÍSTICA  La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad crónica, degenerativa y hereditaria de carácter recesivo que afecta a casi todas las glándulas exócrinas del organismo, produciendo secreciones viscosas que obstruyen los canales que las transportan. Este estancamiento favorece el desarrollo de infecciones e inflamación que conducen a la destrucción del pulmón, hígado, páncreas y el sistema reproductor. IV.1.1 Biología molecular El gen implicado en la Fibrosis Quística es el CFTR (por “Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”) que tiene 250kb (189.362pb sin el promotor, según www.ensembl.org) y que se localiza en 7q31.2 (cromosoma 7, brazo largo en 31.2). Este gen está constituido por 27 exones, nombrados según la nomenclatura actualizada con números del 1 a 27. Anteriormente se los nombraba con números del 1 a 24 y números y letras para 6a, 6b, 14a, 14b, 17a, 17b porque algunos fueron descubiertos con posterioridad a la asignación 1-24. Figura 1 . CFTR: gen en el cromosoma 7, ARNm de 6129 nt y proteína de 1480 aminoácidos que luego de la glicosilación y el plegamiento se insertará en la membrana plasmática. Los exones se nombran empleando nomenclatura no actualizada.      2 El ARNm tiene 6.129 nt (www.ensembl.org). La parte codificante corresponde a una proteína de 1480 aminoácidos con un peso molecular de 168kD. La proteína CFTR se localiza en la parte apical de las células, es responsable del transporte de cloro entre el citoplasma y el exterior y tiene la siguiente estructura: o  2 regiones transmembrana hidrofóbicas (cada una con 6 hélices alfa) que forman un canal en la membrana plasmática llamado “ Transmembrane domain ” ( TMD1  y TMD2  en amarillo) o  2 regiones citoplasmáticas hidrofílicas, donde se fija el ATP, llamado “ Nucleotide-Binding Folds ” ( NBF1  y NBF2  en azul). La hidrólisis del ATP produce la energía para la apertura y cierre del canal. o  una región de regulación: llamada “ Regulator domain o R domain ” en verde que funciona como un tapón del canal. Está codificada en el exón 13 y tiene residuos que pueden ser fosforilados regulando así el funcionamiento. Figura 2 . CFTR en la membrana plasmática: regiones transmembrana (en amarillo), regiones citoplasmáticas donde se fija el ATP (NBF1 y NBF2 en azul), región de regulación (“regulator domain o R domain” en verde) que funciona como un tapón del canal.    3  Figura 3 . Otra representación de la proteína CFTR: a la izquierda el aminoácido n°1 y a la derecha el n° 1.480 donde se ve el orden de las diferentes regiones siguiendo la secuencia en forma lineal. Figura 4.  Otras representaciones de CFTR. A la izquierda esquema que representa los diferentes dominios y los sitios a los que se une el ATP, la imagen central muestra el plegamiento de la proteína y la de la derecha los diferentes dominios, la hidrólisis de  ATP a ADP y el pasaje de cloruros. Esta proteína regula otros canales como el canal ENaC para el transporte de sodio y otro para el potasio, el ROMK. La función de CFTR está en el centro de toda la regulación homeostática de las glándulas exócrinas del organismo.    4 Figura 5.  CFTR ubicado en la membrana apical de la célula. Esta proteína regula otros canales como el canal ENaC para el transporte de sodio, el ROMK para potasio y el ORCC también para cloruro. IV.1.2 Variantes: tipo y frecuencia Hasta la fecha se registraron, en la base canadiense de acceso libre (www.genet.sickkids.on.ca), 1941 mutaciones diferentes del gen CFTR, de las cuales la mayoría son mutaciones puntuales. Las más frecuentes son: o  mutaciones con “cambio de significado” (40,24%), es decir cambia un aminoácido por otro, luego, en orden de frecuencia, o  microinserciones y microdeleciones que producen un corrimiento del marco de lectura (15,92%); o  mutaciones que alteran el splicing (11,64%); o  mutaciones “sin significado” (8,24%) que generan un codón de terminación; o  grandes deleciones o inserciones (2,52%); o  deleciones o inserciones que no afectan el marco de lectura 1,96 %); o  mutaciones que afectan al promotor (0,77%)
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